On vuosi 2012 ja Yhdysvaltojen tautien torjuntakeskus (CDC) on saanut ilmoituksen Arizonan osavaltiossa sijaitsevasta tuppukylästä, jossa paikallisessa sairaalasta on pyydetty apua mystisen, nopeasti leviävän ja tappavan taudin torjunnassa. Pelaajat ovat nopeasti paikalle lähetettyjä asiantuntijoita, joiden tulee ottaa tilanne haltuun.
Delta Green oli alunperin Call of Cthulhun moderniin aikaan sijoittuva versio, mutta sai 2018 oman systeeminsä. Peli on tyyliltään hyvin samanlainen kun CoC, tutkimukseen, salapoliisityöhön ja mielenterveyden rappeutumiseen keskittyvä.
Pelityyli on hyvin kevyt, sääntöjä ei tarvitse tuntea, eivätkä ne juuri tule pelaamisessa esiin. Enimmäkseen tämä peli keskittyy oudon sairauden tutkimiseen, potilaiden hoitoon, leviämisen estämiseen ja hengissä pysymiseen. Kuuden tunnin peliaika on karkea arvio, sillä pelityyli on hyvin vapaa; nopeat tutkijat voivat saada taudin kuriin jo huomattavasti ennen kuuden tunnin rajapyykkiä.